بررسی مکانیسم برهمکنش مهارکننده‏ی reversine با پروتئین کینازهای aurora a و aurora b با استفاده از مدل‎سازی، docking و شبیه‏سازی دینامیک مولکولی

اعضای خانواده‏ی آرورا کیناز (a، b و c) مجموعه‏ای از سرین/ترئونین کینازهای حفاظت‏شده و بسیار خویشاوند هستند که از تنظیم‏کنندگان کلیدی میتوز و چندین مسیر پیام‏‏رسانی در سلول می‏باشند. تنظیم نابجای آرورا کینازها منجر به ناپایداری ژنتیکی (آنیوپلوئیدی) شده و احتمالاً با تومورزایی همراه است. خانواده‏ی آرورا کیناز اهدافی جذاب در درمان سرطان هستند و تعداد رو به افزایشی از مهارکنندگان آرورا کینازها وارد آزمایشات بالینی یا پیش‏بالینی شده‏اند. یکی از مهارکنندگان آرورا کینازها، ریورسین (reversine) است که ثابت شده برای آرورا b نسبت به آرورا a تقریباً نه برابر انتخاب‏پذیری بیشتری دارد، اما مکانیسم دقیق این انتخاب‏پذیری، هنوز نامشخص است. در پژوهش حاضر، برای بررسی مکانیسم این انتخاب‏پذیری، کمپلکس‏های آرورا کینازهای a و b با ریورسین، مدل‏سازی و با استفاده از داکینگ و شبیه‏سازی دینامیک مولکولی مورد بررسی قرار گرفت. در تأیید مطالعات پیشین، نتایج ما نشان داد که در اتصال آرورا کیناز به ریورسین، پیوند هیدروژنی بین مهارکننده و ناحیه‏ی لولا و نیز برهم‏کنش مهار کننده با پاکت آب‏گریز در پروتئین کیناز از اهمیت زیادی برخوردار است. آنالیز تماس‏های آب‏گریز بین مهارکننده و دو آرورا کیناز a و b نشان داد که در آرورا b، ریورسین تماس‏های آب‏گریز قوی‏تری با لوپ غنی از گلیسین و ناحیه‏ی لولا برقرار می‏کند. این برهم‏کنش‏ها‏، احتمالاً منجر به جایگیری بهتر مهارکننده در آرورا کیناز b و انتخاب‏پذیری و قدرت مهاری بالاتر آن می‏گردند. اندازه گیری انرژی آزاد اتصال با استفاده از داکینگ نیز نشان داد که ریورسین با آرورا b اتصال قویتری ایجاد می نماید. مطالعه ما نشان داد که بین حلقه‏ی فنیل‏آلانین 88 در آرورا b و ریورسین برهم‏کنش‏های ?-? و cation-? شکل می‏گیرد که این برهم‏کنش‏ها، اتصال مهارکننده به آرورا کیناز b را پایدار می‏کند، در حالیکه در آرورا a، فنیل‏آلانین 144 متناظر، چنین تماس‏هایی با ریورسین برقرار نمی‏کند. بعلاوه، زنجیره‏ی جانبی گلوتامات 161 (مجاور ناحیه‏ی لولا) در آرورا b نسبت به ریورسین جاذبه‏ی الکترواستاتیک دارد، در حالیکه در آرورا a، ترئونین 217 متناظر از چنین برهمکنش‏های مطلوبی با مهارکننده بی بهره است. به این ترتیب، افزایش برهم‏کنش با فنیل‏آلانین 88 و گلوتامات 161 ممکن است دو عامل کلیدی دیگر در بهبود انتخاب‏پذیری ریورسین به سوی آرورا b نسبت به آرورا a باشد. براین اساس، پیشنهاد می‏شود که جهت طراحی مهارکننده‏های اختصاصی جدید برای آرورا b، گلوتامات 161 می‏تواند هدف مناسبی باشد. واژگان کلیدی: آرورا کینازها،مهارکننده، ریورسین reversine، شبیه‏سازی مولکولی، داکینگ مولکولی